四、先导化合物的优化
由于发现的先导化合物可能具有作用强度或特异性不高、药代动力性质不适宜、毒副作用较强或是化学或代谢上不稳定等缺陷，先导化合物一般不能直接成为药物。因此有必要对先导化合物进行优化以确定候选药物，这是新药研究的最后一步。简要地说，先导化合物的优化就是基于相似性原理制备一系列化合物，评价其全面的构效关系，以对其物理化学及生物化学性质进行优化。优化后再进行体内外活性评价，循环反馈，最终获得优良的化合物——候选药物(drug candidate)
五、临床前及临床研究
临床试验
临床前研究
向FDA提出研发中新药申请 所需时间(年)
Ⅰ期 3.5
Ⅱ期 1
Ⅲ期 2
向FDA提出新药申请
FDA
Ⅳ期 2.5
FDA要求的附加的上市后试验 3
共12
试验人群
实验室和动物试验
20～80例健康志愿者
100～300例病患志愿者
1000～3000例病患试验者
过程审核/批准
试验目的
评定药物安全性和生物活性
确定药物安全性和剂量
评估药物有效性，寻找副作用
验证药物有效性，监控长期使用的不良反应
成功率
5000种化合物被评估
5种进入临床试验
1种被批准
新药开发阶段如下：
临床前试验：由制药公司进行的实验室和动物研究，以观察化合物针对目标疾病的生物活性，同时对化合物进行安全性评估。这些试验大概需要3.5年的时间。
研发中新药申请(Investigational New Application, IND)：在临床前试验完成后，公司要向FDA提请一份IND，之后才能开始进行药物的人体试验。如果30天内FDA没有发出不予批准的申明，此IND即为有效。提出的IND需包括以下内容：先期的试验结果，后续研究的方式、地点以及研究对象;化合物的化学结构;在体内的作用机制;动物研究中发现的任何毒副作用以及化合物的生产工艺。另外，IND必须得到制度审核部门(the Institutional Review Board)的审核和批准。同时，后续的临床研究需至少每年向FDA提交一份进展报告并得到准许。
临床试验，Ⅰ期：此阶段大概需要1年时间，由20～80例正常健康志愿者参加。这些试验研究了药物的安全性方面，包括安全剂量范围。此阶段的研究同时确定了药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄、以及药物的作用持续时间等项目。
临床试验，Ⅱ期：此阶段需要约100到300名志愿患者参与进行一些控制研究，以评价药物的疗效。这个阶段大约需要2年时间。
临床研究，Ⅲ期：此阶段持续约3年时间，通常需要诊所和医院的1000～300名患者参与。医师通过对病患的监测以确定疗效和不良反应。
新药申请(New Drug Application, NDA)：通过三个阶段的临床试验，公司将分析所有的试验数据。如果数据能够成功证明药物的安全性和有效性，公司将向FDA提出新药申请。新药申请必须包括公司所掌握的一切相关科学信息。典型的新药申请有10万页甚至更多。根据法律，FDA审核一份NDA的时限应该为6个月。但是几乎所有案例中的新药申请从首次提交到最终获得FDA批准的过程都超过了这个时限;在1992年对于新分子实体的新药申请平均审核时间为29.9个月。
批准：一旦FDA批准了一份新药申请，此种新药就可以被医师用于处方。公司必须继续向FDA提交阶段性报告，包括所有的不良反应报告和一些质量控制记录。FDA还可能对一些药物要求做进一步的研究(Ⅳ期)，以评价药物的长期疗效。
发明和研究安全有效的新药是一个长期、艰难和昂贵的进程。今年，以研究为基础的制药公司将在研发方面投资126亿美元，这种投资将每五年翻一倍。